Depay zadebiutował w kadrze w październiku 2013 roku podczas meczu z Turcją w eliminacjach do Mistrzostw Świata. 19-letni wówczas zawodnik zastąpił Jeremaina Lensa w 89. minucie wygranego 2:0 meczu w Stambule.
W 99 meczach seniorskich dla holenderskiej drużyny, które nastąpiły później, dziewiętnaście odbyło się na dużym turnieju. Depay zajmuje obecnie drugie miejsce na liście najlepszych strzelców wszech czasów w Holandii, ustępując Robinowi van Persiemu o zaledwie trzy gole po bramce w drugim meczu ćwierćfinałowym Ligi Narodów UEFA z Hiszpanią.
Memphis został chwilowo odsunięty z reprezentacji Holandii po przejściu do brazylijskiego Corinthians w 2024 roku. Holender zaimponował w brazylijskiej Serie A, strzelając dziewięć bramek i asystując przy jedenastu innych w swoich 29 meczach dla klubu z Sao Paulo.
Trener reprezentacji narodowej Ronald Koeman zdecydował się powołać go z powrotem na ćwierćfinał Ligi Narodów UEFA przeciwko Hiszpanii. Depay wystąpił w obu meczach, a w niedzielnym spotkaniu z Hiszpanią dobił do setki wystepów.
Depay stał się dziesiątym zawodnikiem w historii Holandii, który zanotował 100 występów w kadrze. Były gwiazdor Interu i Galatasaray, Wesley Sneijder, prowadzi na liście wszech czasów z 134 występami. Były bramkarz Ajaxu i Manchesteru United, Edwin van der Sar, ma na koncie 130 występów. Frank de Boer (112), Rafael van der Vaart (109), Daley Blind (108), Giovanni van Bronckhorst (106), Dirk Kuyt (104), Robin van Persie (102) i Arjen Robben (101) uzupełniają "Klub 100".
31-letni napastnik rozpoczął swoją karierę w PSV, a następnie grał dla Manchesteru United, Olympique Lyon, Atletico Madryt i swojego obecnego klubu Corinthians.