Berrettini bateu o argentino Juan Manuel Cerúndolo, algoz de Jannik Sinner no torneio, por 6-3, 7-6 (3) e 7-6 (6).
Roland Garros não tinha um tenista fora do top 100 nas quartas de final desde Igor Andreev em 2007.
O tenista de 30 anos mostrou poucos sinais de desgaste contra Cerúndolo, após disputar a partida mais longa da carreira contra Francisco Comesana na rodada anterior.
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Neto de brasileira, Berrettini vai enfrentar na próxima fase o americano Frances Tiafoe ou o compatrioto Matteo Arnaldi, na quarta-feira.
"Esse (o tênis) é o amor da minha vida, eu acho, senão eu não continuaria voltando depois de todos os obstáculos, das lesões," disse o ex-número 6 do mundo.
Berrettini, que perdeu a final de Wimbledon em 2021 para Novak Djokovic, é um dos dois únicos finalistas de Slam ainda vivos na chave masculina de Roland Garros, ao lado de Alexander Zverev.
Esta é sua primeira quartas de final de Grand Slam desde o US Open de 2022, ano em que ele havia jogado Roland Garros pela última vez.
Após sofrer com inúmeras lesões, Berrettini não vinha de bons resultados no saibro em 2026 e tinha como melhor resultado as quartas do ATP 500 do Rio de Janeiro, em fevereiro.